Wenn IL-1b aus der Reihe tanzt

Wiederkehrende Fieberschübe, Hautausschläge, Gelenk- und Kopfschmerzen - diese Symptome sind typisch für sogenannte Autoinflammatorische Syndrome. Forscher sind einem wichtigen Verursacher dieser Erkrankungen auf die Schliche gekommen - und haben wirksame Medikamente entwickelt.

Autoinflammatorische Syndrome sind eine sehr seltene Gruppe von Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis. Dazu gehören verschiedene Erkrankungen wie das Muckle-Wells-Syndrom, das familiäre Mittelmeer-Fieber oder das seltene Chronische infantile neuro-kutaneo-artikuläre Syndrom (CINCA-Syndrom). Meist sind die Symptome sehr komplex, was die Diagnose äußerst schwierig macht. Typisch sind wiederkehrende Fieberschübe, Gelenkschmerzen und Hautausschläge. Diese Symptome können kurzfristig auch bei grippalen Infekten auftreten, die fast jeder schon einmal durchgemacht hat. Bei Patienten mit Autoinflammatorischen Syndromen kehren diese Symptome allerdings regelmäßig und häufig wieder, teils sogar täglich. Viele dieser Syndrome betreffen auch Kinder. Bleiben sie unbehandelt, können sie zu bleibenden Schäden wie deformierten Gelenken führen. Deshalb ist es wichtig, über diese Erkrankungen zu informieren und auch in medizinischen Berufen ein verstärktes Bewusstsein für diese seltenen Erkrankungen zu schaffen: Nur eine korrekte Diagnostik und zeitnahe Behandlung können den Leidensdruck reduzieren.

Eine Schlüssel-Substanz für die Entzündung

Bei Autoinflammatorischen Erkrankungen kommt es zu einer „Entzündungsreaktion“ (Inflammation), die scheinbar „von selbst" (auto) auftritt, sich also nicht gegen einen Krankheitserreger oder Ähnliches richtet. Auslöser ist das angeborene, „unspezifische“ Immunsystem. Bei den Autoimmunerkrankungen liegt dagegen eine Entzündungsreaktion vor, die auf der Aktivität des erworbenen Immunsystems beruht. In den vergangenen Jahren haben Forscher einige grundlegende Mechanismen entdeckt, wie Autoinflammatorische Erkrankungen entstehen. Das führte dazu, dass einige neuartige Therapien zur Verfügung stehen, die die Krankheitsaktivität und den Leidensdruck der Betroffenen wirksam reduzieren können.
Heute wissen wir, dass Autoinflammatorische Syndrome auf die Fehlsteuerung eines einzigen Schlüsselmoleküls zurückgehen. Diese Substanz heißt Interleukin-1-Beta, kurz IL-1b. Es ist das erste entdeckte Zytokin, also ein zellulärer Botenstoff. Bestimmte Abwehrzellen des angeborenen Immunsystems produzieren diesen Stoff, also beispielsweise Monozyten und Makrophagen. In diesen Zellen befindet sich eine Art molekularer Fabrik, die für die Herstellung von IL-1b zuständig ist: das so genannte Inflammasom.

IL-1b-Produktion gerät außer Kontrolle

Das Inflammasom besteht aus mehreren Komponenten. So enthält es unter anderem eine molekulare Antenne für Stresssignale. Deshalb produzieren Inflammasome bei einer Infektion oder anderen Stressreizen mehr IL-1b. Geht der Stress auf eine Infektion oder einen Fremdkörper zurück, kann die Entzündung so dazu beitragen, den Stressauslöser unschädlich zu  machen. Doch bei bestimmten Veränderungen im Inflammasom kann es dazu kommen, dass die Zellfabriken auch ohne Stresssignal viel zu viel IL-1b herstellen. Das ist gewissermaßen die Initialzündung der Autoinflammatorischen Syndrome.
Da viele verschiedene Zellen im menschlichen Körper auf den Botenstoff IL-1b reagieren, treten viele verschiedene Folgen an ganz unterschiedlichen Stellen auf. Das spiegelt sich bei den sehr komplexen Symptomen wider. Der gemeinsame Nenner dieser Erkrankungen ist die Überproduktion von IL-1b. Doch nicht alle Autoinflammatorischen Syndrome gehen auf eine Veränderung im Inflammasom zurück. Das Schnitzler-Syndrom zum Beispiel tritt erst im mittleren bis späten Lebensalter auf. Dabei produzieren die angeborenen Zellen des Immunsystems vermehrt IL-1b. Die Folgen sind wiederkehrende Fieberschübe, Hautausschläge und Gelenkbeschwerden. Die Ursachen dafür sind nicht vollständig geklärt.
Forschungsarbeiten haben die Schlüsselfunktion des Inflammasoms und IL-1b in der Entstehung der Autoinflammatorischen Syndrome aufgedeckt. Das führt zu zielgerichteten Therapien. So stehen Patienten mit Autoinflammatorischen Syndromen mittlerweile mehrere medikamentöse Therapeutika zur Verfügung, die IL-1b oder dessen Aktivität direkt blockieren können. Das Biologikum Anakinra beispielsweise ist ein sogenannter „Rezeptorantagonist“: Es bindet ebenso wie IL-1b an molekulare „Antennen“ (Rezeptoren), ohne aber dieselben Reaktionen auszulösen. IL-1b und Anakinra konkurrieren wie Boote am Hafen um dieselben Andockstellen. Weil Anakinra einige Anleger bereits blockiert hat, stehen weniger Ankerplätze für IL-1b zur Verfügung. Das reduziert die Wirkungen von IL1b.
Der Antikörper Canakinumab dagegen blockiert IL-1b direkt: Er verhindert, dass IL-1b am Ankerplatz anlegen kann. Beide Moleküle können die Krankheitssymptome sofort reduzieren. Das gilt insbesondere für die Fieberattacken. Diese Medikamente wirken schnell, sehr effizient und haben nach  aktuellem Kenntnisstand kaum Nebenwirkungen. Selbst die Infektanfälligkeit erhöht sich nur minimal, obwohl IL-1b unterschiedliche wichtige Funktionen im Immunsystem dirigiert. Beide Medikamente heilen Patienten mit Autoinflammatorischen Syndromen dennoch nicht. Die Therapie unterdrückt lediglich die Symptome. Patienten müssen sie daher langfristig spritzen. Die Lebensqualität der Betroffenen hat sich dadurch trotzdem fundamental gebessert.

IL-1b dirigiert auch verschiedene T-Zellen

Forscher nehmen die Überproduktion des Botenstoffs IL-1b bei Autoinflammtorischen Syndromen genauer unter die Lupe. Sie hoffen, dadurch die Funktionsweise von IL-1b noch besser zu verstehen. Auch wir in unserer Arbeitsgruppe an der Technischen Universität München forschen auf diesem Gebiet. So haben wir festgestellt, dass IL-1b antientzündliche Funktionen von bestimmten Immunzellen unterdrückt, den sogenannten T-Zellen. Dabei handelt es sich um langlebige Zellen des erworbenen Immunsystems, die ein immunologisches Gedächtnis erwerben können. T-Zellen verhelfen uns beispielsweise zur Immunität gegen durchgemachte Erkrankungen und vermitteln die Schutzwirkung von Impfungen.
Werden T-Zellen durch zu viel IL-1b fehlgesteuert, kann es zu langwierigen und schwer beeinflussbaren Veränderungen der Immunantwort kommen. Denn es gibt unterschiedliche „Familienmitglieder“, die aus denselben Vorläuferzellen entstehen. Bei zu viel IL-1b entstehen vorwiegend so genannte Th17-Varianten. Diese Zellen beteiligen sich auf vielfältige Weise an Entzündungsprozessen und stellen
selbst den Entzündungs-Botenstoff Interleukin-17 (IL-17) her. IL-17 steht wiederum mit dem Auftreten bestimmter Autoimmunerkrankungen in Verbindung. Außerdem führt IL-1b dazu, dass T-Zellen weniger des antientzündlichen Botenstoffs Interleukin-10 (IL-10) bilden.

Autoinflammation oder Autoimmunerkrankung?

Unsere Untersuchungen konnten zeigen, dass Medikamente, die die Therapie mit IL-1b-blockieren, diese Fehlregulierung von T-Zellen im Schnitzler-Syndrom rückgängig machen und sämtliche Symptome ausradieren. Damit konnten wir zum ersten Mal nachweisen, dass bei Autoinflammatorischen Syndromen nicht nur das angeborene Immunsystem, sondern auch das erworbene Immunsystem verändert ist. Wir gehen davon aus, dass Medikamente, die IL-1b hemmen, zwar schnell die allgemeinen Symptome verbessern. Doch dass es länger dauert, bis sich auch die gestörten Stoffwechselwege in den T-Zellen normalisieren.
Vermutlich bietet es sich auch an, IL-1b medikamentös zu blockieren, wenn nur lokal, zum Beispiel in der Haut, oder in einem Organ zu viel von dem Botenstoff vorliegt. In der Tat haben Behandlungsversuche mit IL-1b-hemmenden Medikamenten bei verschiedenen chronisch-entzündlichen Erkrankungen der Haut oder anderer Organe zu Erfolgen geführt. Vermutlich geht die Wirkung darauf zurück, dass die Therapie die T-Zellen wieder in korrekte Bahnen lenkt. Die Erkenntnisse der Wissenschaft aus der Erforschung der seltenen Autoinflammatorischen Syndrome lassen sich somit teilweise auch auf andere entzündliche Erkrankungen übertragen. Patienten mit rheumatoider Arthritis beispielsweise profitieren schon heute von dieser Strategie. Vermutlich ist der Übergang zwischen Autoinflammatorischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen fließend. Wir rechnen damit, dass Mediziner in den nächsten Jahren viele Autoimmunerkrankungen unter diesen Gesichtspunkten noch einmal unter die Lupe nehmen. Möglicherweise wird dies einen Einfluss auf zukünftige Therapiestrategien vieler rheumatischer Erkrankungen haben.

Autorin Prof. Christina Zielinski

Sie leitet eine eigene Arbeitsgruppe am Zentralinstitut für transnationale Krebsforschung an der Technischen Universität München. Sie erforscht unter anderem die menschlichen T-Helfer-Zellen.