Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste rheumatologische Erkrankung im Kindesalter und betrifft etwa 15.000 Kinder und Jugendliche in Deutschland.
In den letzten Jahren haben Forscher ganz wesentliche wissenschaftliche Fortschritte erzielt, insbesondere in Hinblick auf mögliche Medikamente bei dieser Erkrankung. Dies führt zu einer deutlich besseren Prognose: Symptome lassen sich besser kontrollieren und im Idealfall chronische Gelenkschäden vermeiden. Dennoch können Ärzte bislang nicht vorhersagen, welche Medikamente bei welchen Kindern anschlagen und wie die Aussichten für den jeweiligen Patienten sind. Sogenannte Biomarker sollen das ändern.
Drei Typen von T-Zellen
Bei der JIA handelt es sich um eine autoimmunologische Erkrankung, bei der unterschiedliche Zellen des Immunsystems eine überschießende Antwort einleiten und dauerhaft unterhalten. In der Vergangenheit haben viele Untersuchungen gezeigt, dass sogenannte T-Zellen die Entzündung im Gelenk wesentlich mitprägen.
Entsprechend der Funktion dieser Zellen unterscheidet man T-Helferzellen (CD4+ T-Zellen), zytotoxische T-Zellen (CD8+ T-Zellen) und regulatorische T-Zellen (Treg). Diese Zellen können durch den Körper wandern und gelangen so beispielsweise vom Lymphknoten in das Blut oder das entzündete Gewebe, zum Beispiel in das Gelenk. T-Zellen tragen auf ihrer Oberfläche den sogenannten T-Zell-Rezeptor (TCR). Darunter versteht man molekularbiologische Antennen, mit deren Hilfe sie bestimmte Eiweiße (Antigene) erkennen können.
Die T-Zell-Rezeptoren auf der Oberfläche der einzelnen T-Zellen unterscheiden sich dabei. Das stellt sicher, dass eine Immunantwort gegen eine Vielzahl unterschiedlicher Eiweiße gerichtet werden kann, also im Ernstfall gegen ganz unterschiedliche Krankmacher, darunter verschiedene Viren und Bakterien.
Abwehrzellen in Aktion
„Erkennt“ eine T-Zelle mithilfe ihres T-Zell-Rezeptors Antigene, binden sich die Eiweißmoleküle an die Antennen der T-Zelle. Dann startet die Zelle ihr Programm: Sie vermehrt sich, wobei alle Tochterzellen denselben T-Zell-Rezeptor auf ihrer Oberfläche tragen. Zeitgleich führt dieser Prozess auch zu einer zunehmenden Spezialisierung der T-Zellen. Dies erkennt man unter anderem daran, dass die Zellen nun bestimmte Eiweiße auf der Oberfläche tragen, mit deren Hilfe sie andere Zellen anregen beziehungsweise selbst in entzündliches Gewebe wandern und dort verweilen. Zudem schütten aktivierte T-Zellen Signalmoleküle (Zytokine) aus. Diese Botenstoffe können die Entzündungen entweder einleiten und anfeuern, also krank machen, oder aber hemmen.
Aufgrund dieser Eigenschaften nehmen T-Zellen eine Schlüsselrolle in der Entstehung der chronischen Gelenkentzündung bei Kindern und Jugendlichen mit JIA ein. Ein besseres Verständnis der Funktion dieser zentralen Zellen ermöglicht es, nicht nur tiefere Einblicke in die Krankheitsentstehung der JIA zu erhalten. Vielmehr erlaubt eine detaillierte Charakterisierung dieser Zellen die Etablierung von Biomarkern, die passgenau die Krankheitsaktivität beim einzelnen Patienten beschreiben.
Welche Gene sind aktiv?
Grundsätzlich besitzen alle Zellen eines Menschen dieselbe Erbinformation. Unterschiedliche Zellen nutzen aus der gesamten Erbgutbibliothek jedoch verschiedene Bände beziehungsweise Kapitel einzelner Bücher. Für die unterschiedlichen Funktionen und Aufgaben der Zellen analysieren Wissenschaftler, welche Erbgutabschnitte in welchen Körperzellen aktiv sind, also in Stoffwechselprozesse „übersetzt“ (transkribiert) werden.
Modernste Techniken wie die Einzelzell-Transkriptomanalyse erlauben es mittlerweile, in jeder einzelnen Zelle alle Gene zu bestimmen, die zum Zeitpunkt der Analyse abgelesen werden. Damit lassen sich Rückschlüsse auf die Funktion der Zelle ziehen. Zudem kann in jeder einzelnen T-Zelle die Spezifität der Rezeptoren, bestimmte Antigene zu erkennen, ermittelt werden.
Auf diese Weise lässt sich herausfinden, ob sich eine Sorte von T-Zellen besonders stark vermehrt hat. Forscher haben diese Untersuchungstechniken bei Kindern mit einer frisch diagnostizierten JIA angewendet. Dazu untersuchten sie das Blut beziehungsweise die Gelenkflüssigkeit (Synovialflüssigkeit), die im Rahmen von medizinisch notwendigen Eingriffen gewonnen wurden. Aus den Proben isolierten die Forscher CD4+-positive T-Zellen und analysierten, welches Erbgut abgelesen wurde und welche Rezeptoren die T-Zellen besaßen. Von jedem Patienten nahmen sie etwa 10.000 Zellen ins Visier.
Sechs Untergruppen
Ergebnis: Die Forscher identifizierten in der Synovialflüssigkeit sechs unterschiedliche Untergruppen (Cluster) von CD4+ T-Zellen. Besonders zwei Populationen unterschieden sich deutlich: Eine Gruppe schüttete vorwiegend Signalmoleküle aus, die andere Immunzellen anregen und somit eine Immunreaktion anfeuern und krank machen. Die andere produzierte überwiegend Signalmoleküle, die die Immunantwort hemmen.
Noch wissen die Forscher nicht, welche Eiweiße die Zellen dieser beiden T-Zell-Populationen zur Vermehrung anregen. Sie gehen aber davon aus, dass diese zwei Gruppen wesentlich an der Entstehung von JIA beteiligt sind. Weitere Analysen zeigten, dass die T-Zellen, die die Immunantwort drosseln, interessanterweise auch im Blut der Kinder kursierten. Die Wissenschaftler hoffen, dass sich diese als Biomarker für die Diagnosestellung, den Krankheitsverlauf und das Ansprechen einer Therapie eignen. Das Wissen über die unterschiedlichen T-Zell-Gruppen und ihrer Funktion bei der Entzündung soll darüber hinaus den Grundstein legen für neue, noch gezieltere Medikamente, die genau gegen diese Zellen gerichtet sind.
Weitere Studien folgen
An unserem Institut erfolgt zurzeit eine größere sogenannte prospektive Studie bei Patienten mit JIA mit mehr Patienten über einen längeren Zeitraum. Wir betrachten zudem neben den T-Zellen auch den Verlauf der Symptome der Betroffenen. Wir hoffen, dass dies dazu beiträgt, in Zukunft Marker zu entwickeln, mit deren Hilfe eine raschere Diagnosestellung gelingt und Ärzte die medikamentöse Therapie individuell steuern können.
Autorin: Dr. Tilmann Kallinich und Dr. Mir-Farzin Mashreghi. Der Arzt Dr. Tilmann Kallinich leitet die Sektion Rheumatologie und Autoimmunerkrankungen in der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin an der Charité sowie die Liaisongruppe Chronische Entzündung im Kindesalter am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), ein Leibniz Institut. Der Naturwissenschaftler Dr. Mir-Farzin Mashreghi leitet die Arbeitsgruppe Therapeutische Genregulation, ebenfalls am DRFZ.