Entzündliches Rheuma, Diabetes mellitus oder Osteoporose sind Beispiele dafür, welche Erkrankungen auch die Knochenheilung beeinflussen können. Wie funktioniert die Knochenregeneration überhaupt, und wann ist sie beeinträchtigt? Welche Therapien gibt es, um Rheumapatienten mit schwer heilenden Frakturen medikamentös zu unterstützen?
Patienten, die an chronisch entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) leiden, entwickeln häufiger eine Knochenheilungsstörung als Gesunde. Zudem beeinträchtigen Medikamente auch die Knochenstoffwechsel und somit die Knochenheilung. Dazu gehören zum Beispiel Glukokortikoide, also Kortison und seine verwandten Wirkstoffe, sowie nichtsteroidale Antirheumatika, etwa Ibuprofen.
Der Knochen im stetigen Auf- und Abbau
Die Knochenzellen Osteozyten, Osteoblasten und Osteoklasten gewährleisten die Stabilität, Struktur und Funktion der Knochen und tragen zum Knochenumsatz bei. Hierbei stehen im Wesentlichen zwei Prozesse im Gleichgewicht: (1.) die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption (Knochenabbau) und (2.) die durch Osteoblasten/ Osteozyten vermittelte Knochenbildung (Knochenaufbau).
Beide Prozesse sind eng miteinander gekoppelt. Durch den ständigen Knochenumbau erneuert sich das gesamte Skelett alle acht bis zehn Jahre. Der kontinuierliche Auf- und Abbau durch knochenbildende Osteoblasten und knochenresorbierende Osteoklasten ist Grundvoraussetzung für die Skelettentwicklung im Wachstum. Diese Prozesse gewährleisten aber auch die entsprechende Festigkeit und Flexibilität, die wir für den Alltag benötigen: Etwaige hauchfeine Risse durch Belastungen werden „unbemerkt“ ausgebessert. Bei gesunden Menschen behält der Knochen diese Reparaturfähigkeit kontinuierlich bei. Wenn ein Knochen bricht, kommen bei der Knochenheilung genau diese Auf- und Abbauprozesse zum Tragen.
Was passiert bei der Knochenregeneration?
Die Knochenregeneration besteht aus einer Reihe von biologischen Ereignissen. Daran sind verschiedene Zelltypen und Signalwege in einer definierten zeitlichen und räumlichen Abfolge beteiligt. Sie gewährleisten, dass der Knochen optimal repariert wird und die Funktion des Skeletts wiederhergestellt wird. Der Prozess der Knochenregeneration wird bereits durch das Trauma/den Bruch und die Zerstörung des Gewebes eingeleitet.
Es kommt zur Bildung eines Frakturhämatoms (blauen Flecks) in der frühen entzündlichen Phase der Knochenregeneration. Das leitet die Kaskade der Heilungsprozesse ein und stellt die Blutversorgung wieder her. Nach der Entzündungsphase folgt die primäre Knochenbildung, in der zunächst die Durchblutung wiederhergestellt wird. Parallel wird der sogenannte weiche fibröse knorpelige Kallus gebildet. Dieses neu gebildete Knochengewebe lagert Kalzium ein – so entsteht der harte Kallus, also der harte Knochen. Während der sogenannten Knochenremodellierung nehmen Osteoklasten überschüssiges Material auf und stellen so die ursprüngliche Knochenform wieder her. Entfernt man den blauen Fleck, also das Frakturhämatom, so ist der Verlauf der Frakturheilung stark beeinträchtigt.
Daraus kann man schließen, dass eine Kommunikation unter den betroffenen Zellen notwendig ist, um den Bruch zu heilen. Außerdem scheint es, als ob diese Entzündungsphase als weitere Verbindung zwischen Knochen und Immunsystem entscheidend ist für die Frage, ob der Knochen heilt oder nicht. Knochen heilen aber nicht nur schlechter, wenn diese entzündliche Phase fehlt. Auch wenn sie extrem stark ausgeprägt ist oder die Blutversorgung nicht stimmt, heilt Knochen deutlich schlechter.
Wenn der Knochen nicht heilen will
Wenn ein Knochenbruch sehr langsam verheilt beziehungsweise erst innerhalb von vier bis sechs Monaten ausheilt, dann spricht man von einer verzögerten Frakturheilung. Nach Ablauf der sechs Monate handelt es sich in der Regel um eine sogenannte Pseudarthrose: Die Knochen sind unterbrochen, unter Umständen treten sogar eine Unterbrechung oder überbewegliche Stellen auf. Das führt unweigerlich zu erheblichen Beschwerden wie Schmerzen und Bewegungseinschränkungen. Eine Pseudarthrose, auch Pseudogelenk oder Scheingelenk genannt, ist mittels Röntgenbild, Computertomografie und Magmobil netresonanztomografie gut zu erkennen. Besonders anfällig für Pseudarthrosen sind Schaftknochen. Hierzu zählen Oberschenkel, Kahnbein, Elle
mit Speiche sowie der Oberarm.
Manche dieser Pseudarthrosen sind ausgesprochen gut mit Blutgefäßen versorgt und überdies instabil. Die Ursachen für eine verzögerte oder gestörte Frakturheilung sind mannigfaltig und reichen von mechanischen Ursachen, wie zum Beispiel durch
- eine zu frühe Mobilisierung,
- eine Verschiebung von Weichteilen oder der Bruchstellen gegeneinander,
- ungenügende Blutversorgung,
- eine zu geringe Wundkompression, hin zu krankheitsbedingten Ursachen, etwa
- Infektionen,
- Gefäßerkrankungen,
- Durchblutungsstörungen (zum Beispiel durch Nikotinkonsum),
- arterielle Verschlusskrankheiten,
- generelle Wundheilungsstörungen wie bei Diabetes mellitus,
- chronische systemische Entzündungserkrankungen beziehungsweise Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis.
So konnten wir zeigen, dass bei immunologisch eingeschränkten Patienten, etwa mit Autoimmunerkrankungen, häufig eine ausgeprägte Entzündungsaktivität als blauer Fleck des Knochenbruchs vorliegt. Die Entzündung übersteigt das Niveau von Patienten ohne immunologische Einschränkungen (etwa durch Autoimmunität) deutlich.
Entzündungen führen zu Ungleichgewicht
Chronische Entzündungsprozesse wie bei der rheumatoiden Arthritis, aber auch hormonelle Veränderungen, etwa nach der Menopause, bringen den Knochenumbau aus dem Gleichgewicht: Meist überwiegt der Knochenabbau, während die Knochenneubildung sinkt. Die Folge ist ein erheblicher Knochenverlust oder Osteoporose. Der systemische Knochenverlust erhöht schlussendlich das Risiko für osteoporotische Frakturen, die sowohl Hüfte als auch Wirbelsäule betreffen. Vorbeugende Maßnahmen sind regelmäßige Kontrollen der Knochendichte und entsprechende prophylaktische Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation. Unter Umständen sind auch gezielte Osteoporosemedikamente nötig, etwa Bisphosphonate oder monoklonale Antikörper.
Welche Wirkung haben Rheumamedikamente?
Die Beeinflussung des Entzündungsstatus durch antientzündliche und antirheumatische Therapie kann das Gleichgewicht von Auf- und Abbau im Knochen beeinflussen. So kann eine Therapie mit Glukokortikoiden (Kortison) zu einem manchmal sogar deutlich ausgeprägten Knochenmasseverlust führen, wogegen sich insbesondere biologische DMARDs (Biologika und Biosimilars) ohne zusätzliche Kortisongabe als knochenschützend erwiesen haben. Eine therapeutische Hemmung der sogenannten JAK-/STAT-Signalübertragung durch JAK-Inhibitoren (zum Beispiel Tofacitinib, Baricitinib) hemmt den Knochenabbau.
Wir konnten aktuell zeigen, dass die Hemmung der Januskinase die Knochenbildung und -regeneration unterstützt. Somit könnte eine gezielte Beeinflussung dieser Signalübertragung eine gut orchestrierte Anfangsphase der Frakturheilung wiederherstellen. Genau diese Anfangsphase ist letztendlich wichtig für die erfolgreiche Heilung eines Knochenbruchs. Eine vorausschauende Beschleunigung der Wiederherstellung der Blutversorgung und eine schnelle Beendigung der entzündlichen Phase der Knochenregeneration führt nach unseren Studien zu einer erfolgreichen und beschleunigten Frakturheilung. Das haben wir bislang zumindest an Zellkulturen und an Tiermodellen beobachtet.
Autoren: Prof. Frank Buttgereit, Dr. Timo Gaber und Team. Dieser Text entstand in der Arbeitsgruppe von Prof. Frank Buttgereit in der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Berliner Charité unter Federführung von Dr. Timo Gaber.