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Rheumatoide Arthritis: Rätselhafte Antikörper

Blut im Labor Untersuchung
Da die Beschwerden in der frühen Phase der rheumatoiden Arthritis oft noch unspezifisch sind, brauchen Ärzte gute Parameter, anhand derer sie die Entwicklung der Erkrankung nachvollziehen und vorhersagen können.

Forscher suchen nach Signalmolekülen im Blut. Ihre Hoffnung: rheumatoide Arthritis früh zu erkennen und möglicherweise im Keim zu ersticken.

Viele Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) erinnern sich an die Zeit, in der sie erste Beschwerden entwickelten. Schmerzende Gelenke, Steifigkeit der Gelenke, vor allem in den Morgenstunden. Manchmal halten die Beschwerden über Wochen und Monate an und wechseln ihren Charakter – und sind oft begleitet von Müdigkeit.

Häufig fehlen in dieser Phase die typischen Schwellungen der Gelenke, die Zeichen der Gelenkentzündung. Ärzten fällt es deshalb schwer, eine Diagnose zu stellen. Was geschieht in dieser Phase im Körper?

Forschungsarbeiten der letzten Jahre haben gezeigt, dass viele immunologische Prozesse, die mit der Entwicklung der Erkrankung zusammenhängen, bereits lange vor dem Auftreten erster Symptome im Körper ablaufen. Tatsächlich ist die krankhafte Störung des Abwehrsystems meist bereits voll entwickelt, wenn Gelenkschwellungen klinisch erkennbar werden.

Es ist das Anliegen unserer Arbeitsgruppe (Anmerkung: Arbeitsgruppe des Autors, Dr. Hans Ulrich Scherer), diese Prozesse in der frühen (Vor-)Phase der Erkrankung zu verstehen. Ein Ziel ist es, die RA früher zu erkennen und zu behandeln. Doch unsere Arbeit geht noch weiter: Könnte es sein, dass die Fehlleitung des Immunsystems in einer sehr frühen Phase noch reversibel ist? In diesem Fall müsste es möglich sein, früh therapeutisch einzugreifen und so den Ausbruch der Erkrankung zu verhindern. Da die Beschwerden in der frühen Phase allerdings oft noch unspezifisch sind, brauchen Ärzte gute Parameter, anhand derer sie die Entwicklung der Erkrankung nachvollziehen und vorhersagen können.

Antikörper im Fokus

Bei einem Großteil der Patienten mit RA finden sich Antikörper, die sich gegen körpereigene Strukturen richten. Die bekanntesten dieser Autoantikörper sind Rheumafaktoren. Spezifischer als Rheumafaktoren jedoch sind Antikörper, die sich gegen citrullinierte Eiweißmoleküle (Proteine) richten. Sie heißen Antikörper gegen Citrullinierte Protein-Antigene, kurz: ACPA. ACPA kommen fast ausschließlich bei Patienten mit RA vor – Ärzte finden sie nur sehr selten bei anderen Erkrankungen.

Bei ACPA handelt es sich überwiegend um Immunglobuline der Klasse G. Sie richten sich gegen die Aminosäure Citrullin, das ist ein spezieller Baustein von Eiweißen, der unter bestimmten Umständen im Körper entsteht. Das Vorkommen von Citrullin selbst ist physiologisch – also normal. Es ist bis heute nicht genau bekannt, warum der Körper ACPA bildet und warum sich diese Antikörper gerade gegen diese körpereigenen Strukturen richten. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Fähigkeit zur Bildung von ACPA bereits im gesunden Repertoire des menschlichen Erbguts enthalten sein kann.

Möglicherweise brauchen entsprechend veranlagte Menschen einen zusätzlichen Faktor, der die Bildung von ACPA anregt. In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass die Aminosäure Citrullin in ihrer Form und Struktur anderen Aminosäuren ähnelt, die nicht nur beim Menschen, sondern auch bei Bakterien vorkommen.

ACPA als Signal

Tatsächlich wissen wir seit Kurzem, dass ACPA von RA-Patienten häufig auch diese Aminosäuren erkennen – Mediziner sprechen von Kreuzreaktivität. Möglicherweise liegt in dieser Kreuzreaktivität ein erster Schlüssel zur Fehlregulierung des Immunsystems. In diesem Fall sind ACPA das Ergebnis einer fehlgeleiteten Abwehrreaktion, die sich zunächst gegen körperfremde Eiweißmoleküle richtet. Unsere Arbeitsgruppe hat bei Untersuchungen an Mäusen kürzlich zeigen können, dass dies tatsächlich möglich ist. Ob sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, ist allerdings noch unklar.

Wissenschaftler untersuchen daher zurzeit, ob ACPA eventuell nicht nur körpereigene, sondern auch körperfremde Eiweißmoleküle erkennen können, zum Beispiel aus Mikroorganismen, die den menschlichen Darm besiedeln. ACPA sind die frühesten Zeichen des fehlgeleiteten Immunsystems, die bislang bei der RA bekannt sind. Sie sind meist lange vor dem Beginn der Erkrankung nachweisbar, oft selbst viele Jahre, bevor überhaupt Gelenkbeschwerden entstehen.

ACPA kommen etwa bei einem bis zwei Prozent der gesunden Bevölkerung vor. Der Anteil an ACPA-positiver RA liegt mit etwa 0,5 bis 0,7 Prozent niedriger. Das macht deutlich, dass aus ACPA bei Gesunden nicht automatisch eine Erkrankung entsteht. Tatsächlich konnten kanadische Forscher kürzlich zeigen, dass gesunde Verwandte von RA-Betroffenen häufig ACPA in sich tragen. Oft sind diese speziellen Antikörper nur kurzfristig im Blut nachweisbar und verschwinden dann wieder. Bleiben ACPA aber, und treten Rheumafaktoren hinzu, so ist das Risiko hoch, dass eine RA entsteht. Welche Faktoren führen also dazu, dass ACPA bleiben?

Rätselhafte Verzuckerung

Vor einigen Jahren machten wir eine interessante Beobachtung: ACPA von RA-Betroffenen tragen ungewöhnlich viele Kohlenhydratketten (Zuckerreste oder Glykane) in einem bestimmten Bereich, der sogenannten variablen Domäne. Während diese Stelle bei anderen Immunglobulinen der Klasse G nur zu etwa 15 bis 20 Prozent solche Zuckerreste trägt, sind es bei ACPA beinahe 100 Prozent. Diese chemische Auffälligkeit beruht auf kurzen Aminosäurefolgen, die auffallend häufig an einer bestimmten Stelle von ACPA vorkommen. Aminosäurefolgen wie diese entstehen während des Reifungsprozesses von Antikörpern in B-Zellen, den „Fabriken“ für Antikörper.

Ort des Geschehens sind spezialisierte Strukturen der Lymphknoten, die sogenannten Keimzentren. Die Zuckerreste scheinen die B-Zellen, die ACPA herstellen, empfindlicher für Antigene zu machen. Sie werden leichter aktiviert, wodurch sie möglicherweise einen Überlebensvorteil erwerben. Dies könnte dazu beitragen, dass ACPA-produzierende B-Zellen länger leben und ACPA damit Bestandteil des Blutes bleiben.

Zucker und Entzündung

Außerdem haben Ärzte beobachtet, dass die Anzahl der Zuckerreste in der Vorphase einer Erkrankung niedriger ist als zu Beginn der RA. Zusammen mit Forschern aus Kanada konnten wir zeigen, dass ein hohes Maß an ACPA-Glykosylierung mit einem erhöhten Risiko verbunden ist, eine RA zu entwickeln. Tatsächlich entwickelten Studienteilnehmer keine RA, wenn ihre ACPA nur wenige Zuckerreste trugen.

Aus Untersuchungen einer schwedischen Kohorte wurde zudem deutlich, dass das Maß der Verzuckerung von ACPA zum Erkrankungsbeginn hin langsam ansteigt. Wir gehen deshalb davon aus, dass das Maß der Verzuckerung ein Marker ist für den Reifungsgrad der ACPA-Immunantwort. Es lässt eine Aussage zu über das Risiko, eine RA zu entwickeln. Noch bedarf die Messung der Zuckerreste aufwendiger Laboranalysen. An einer einfacheren und für die Praxis tauglichen Messung wird aber gearbeitet. Die Forschungsergebnisse der letzten Jahre haben also gezeigt, dass die immunologischen Prozesse, die im Vorfeld der Erkrankung RA ablaufen, nicht festgelegt sind, sondern in unterschiedlicher Richtung ablaufen können. Man kann von einem Reifungsprozess der ACPA-Immunantwort sprechen.

Die Zuckerreste, aber auch andere Eigenschaften von ACPA geben Auskunft über den Reifungszustand dieses Prozesses und gewähren Einblicke in seine Dynamik. Noch verstehen wir die Abläufe zu unzureichend, um genaue Vorhersagen für individuelle Personen oder Patienten machen zu können. Es laufen aber bereits erste Studien, bei denen Betroffene noch vor dem klinischen Ausbruch der RA Medikamente erhalten. Man darf gespannt sein.

Autor: Dr. Hans Ulrich Scherer ist Associate Professor of Rheumatology an der Klinik für Rheumatologie am Universitätsklinikum Leiden in den Niederlanden.

Unser Einsatz

Die Deutsche Rheuma-Liga fördert Forschungsprojekte und Promotionsvorhaben, die einen großen Nutzen für Menschen mit rheumatischen Erkrankungen haben. Neben der finanziellen Unterstützung der Wissenschaft unterstützt der Verband auch die Mitarbeit von Betroffenen als Forschungspartner. Diese Methode unterstützt die Patientenorientierung in Forschung und Wissenschaft zum Thema Rheuma.