Ein neuer JAK-Inhibitor, Upadacitinib (Rinvoq), wurde im August 2019 von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) freigegeben. Die europäische Zulassungsbehörde EMA folgte kurze Zeit später. Ein weiterer JAK-Inhibitor, Filgotinib, steht kurz vor der Zulassung. Er wird in absehbarer Zeit auch in Deutschland verfügbar sein.
Was sind JAK-Inhibitoren?
Die Abkürzung JAK steht für Januskinase. Dabei handelt es sich um ein Tyrosinkinase-Enzymsystem innerhalb der Zelle. Vereinfacht gesagt, handelt es sich dabei um Hemmstoffe, die einen Signalweg von der Zelloberfläche in den Zellkern innerhalb der Zelle blockieren. Ist dieser Signalweg abgeschnitten, können Entzündungsstoffe wie Interleukin-6, Interleukin-12 und andere entzündungsfördernde Botenstoffe in Gelenken nicht mehr gebildet werden. Biologika verhindern außerhalb der Zelle das Andocken von Botenstoffen der Entzündung an bestimmte Zellrezeptoren. Weil sie aus Eiweiß bestehen, können sie nur als Spritze unter die Haut oder als Infusion gegeben werden. Unser Magen würde die Substanzen sonst verdauen und unwirksam machen. JAK-Hemmer wirken dagegen innerhalb der Zelle und sind daher auch als Tabletten verfügbar.
Es existieren vier Untergruppen von Januskinasen in der Zelle. Mediziner bezeichnen sie als JAK1, JAK2, JAK3 und TyK-Kinasen. Die bislang verfügbaren JAK-Hemmer unterdrücken die Aktivität dieser Januskinasen unterschiedlich stark. Tofacitinib hemmt vor allem die JAK1- und JAK3-Kinasen. Baricitinib blockiert verstärkt die JAK1- und JAK2-Kinasen. Dagegen blockieren die beiden neuen JAK-Inhibitoren Upadacitinib und Filgotinib vorwiegend die JAK1-Kinasesysteme in der Zelle.
Momentan diskutieren Mediziner darüber, ob die spezifische JAK1-Hemmung ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis für Betroffene mit entzündlichen Rheumaerkrankungen zeigt als die ungerichtete Aktivität der älteren JAK-Hemmer. Studien sollen diese Fragen klären. Außerdem wird untersucht, ob JAK-Hemmer auch bei anderen entzündlichen Rheuma- und Darmerkrankungen wirken, etwa bei Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn und ähnlichen Erkrankungen.
Besser als Biologika?
Wirken JAK-Hemmer besser als Biologika? Neue Studien haben im direkten Vergleich sowohl Upadacitinib als auch Filgotinib mit dem mittlerweile stärksten Standardbiologikum Adalimumab (Humira und dessen Biosimilars) bei RA verglichen. Tatsächlich waren die neuen JAK-Hemmer dem Biologikum überlegen. Da wir immer noch nicht allen Patienten mit einer RA über lange Zeit ausreichend helfen können, sind beide neuen Substanzen eine Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten. Diese Präparate müssen – anders als einige Biologika – übrigens nicht mit MTX kombiniert werden, auch, wenn die Kombination von JAK-Hemmern mit MTX etwas stärker wirkt.
Nebenwirkungen und Impfungen
Das Nebenwirkungsrisiko ist wie bei allen JAK-Inhibitoren und den Biologika ähnlich: An erster Stelle steht das etwas erhöhte Infektionsrisiko. Deshalb gilt auch für JAK-Hemmer, dass der Arzt vor Therapiebeginn eine bislang unbemerkte Tuberkuloseerkrankung ausschließen muss. Meist geschieht dies über einen Bluttest.
Außerdem sollten möglichst alle wichtigen Impfungen vor Therapiestart erfolgt sein. Das gilt vor allem für die Influenza-Grippe-Schutzimpfung einmal jährlich und die Impfung gegen Pneumokokken (Lungenentzündungsbakterien, zweimal im Abstand von drei bis sechs Monaten). Eine Besonderheit besteht bei den JAK-Hemmern allgemein: Das Risiko für Herpes Zoster (Gürtelrose, eine häufige, mit dem Alter zunehmende Viruserkrankung) ist leicht erhöht. Deshalb sollte auch die dazu mögliche Impfung mit einem Totimpfstoffe (Shingrix) besonders bei älteren Betroffenen vor dem Therapiestart mit JAK-Hemmern erfolgen.
Vorsicht vor Thrombosen
Seit einem Jahr wird diskutiert, ob das Risiko für venöse Thromboembolien (Verstopfung von Venen durch Blutgerinnsel und das gefährliche Risiko für eine Lungenembolie) bei allen diesen Substanzen oder nur bei einzelnen erhöht ist. Für Tofacitinib (Xeljanz) besteht zumindest für die höhere Dosierung von 2 x 10 mg/Tag ein Warnhinweis. Diese hohe Dosis wird allerdings in der Rheumatologie nicht verwendet. Für die anderen JAK-Hemmer scheint dieses Risiko weniger zu bestehen. Da das Herz-Kreislauf- und Thromboserisiko für diese Substanz im höheren Alter erhöht ist, sollten Menschen über 65 lieber auf Xeljanz verzichten oder das Präparat nur mit großer Vorsicht einsetzen. Insgesamt sollte man alle diese Substanzen unabhängig vom Alter bei Patienten mit zusätzlichem Risiko für Thrombosen und Lungenembolie mit Bedacht verschreiben. Zu den Risikofaktoren gehören Immobilität, starkes Übergewicht, kurz nach Operationen sowie schon einmal durchgemachte Thrombosen.
Blutwerte im Blick
Wie bei allen Dauertherapien, die das Immunsystem beeinträchtigen, müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen im Labor erfolgen (Blutbild, Lipidstoffwechsel, Leber, Niere) und auch Auffälligkeiten unbedingt abgeklärt werden. Januskinase-Hemmer sind mit Vorsicht anzuwenden, wenn viel zu wenige rote Blutkörperchen vorliegen (starke Anämie), da JAK-Hemmer diesen Effekt verstärken können. Bei Schwangerschaft und Kinderwunsch bei Frauen sind die JAK-Hemmer nach derzeitigem Wissensstand nicht erlaubt.
Autor: Prof. Stefan Schewe ist internistischer Rheumatologe in München und Ebersberg, Vorstandsmitglied der Deutschen Rheuma-Liga und ärztlicher Berater der Mitgliederzeitschrift "mobil".